ظهور افسردگی قریب به یقین شامل اختلالاتی در تنظیم خلق (mood) و فرایند های شناختی است.مشابه با بیشتر رفتار های پیچیده انسانی، هیجانات با شبکه های عصبی کنترل می شوند که در کورتکس جلوی پیشانی قرار دارند.
شبکه های عصبی شناختی اصولا در نواحی پره فرونتال پشتی قرار گرفته اند.از آنجایی که آنها بطور دو طرفه با شبکه های هیجانی که در بخش شکمی پره فرونتال قرار دارند بواسطه سینگولای قدامی عمل می کنند.وقتی سیستم پره فرونتال هیجانی فعال می شود شبکه های پشتی یا شناختی پره فرونتال غیر فعال می شوند.در این غیر فعال شدن است که نشانه های افسردگی بروز می کند.برعکس وقتی شبکه های عصبی شناختی فعال می شوند،آنها فعالیت هیجانی را در بیماران کاهش می دهند.
بنابر این نواحی قشری پره فرونتال در افراد افسرده دچار اختلال است. تصاویر مغزی حاکی از آنست که ناحیه vmPFC در افسردگی فعالیت بیش از اندازه از خود نشان می دهد. ناحیه پره فرونتال(vmPFC) بطور قوی با آمیگدال در ارتباط است.آن همچنین به هسته های هیپوتالاموس پروجکشن می یابد.که این هسته ها سیستم عصبی خودکار را کنترل می کنند که احساسات فیزیکی هیجانات را ایجاد می کنند.
ناحیه dlPFC مسئول فعالیت های شناختی مانند حافظه کاری، توجه، اعمال اجرایی مانند برنامه ریزی و حل مساله می باشد.این ناحیه از مغز بطور قوی با هیپوکامپ در ارتباط است و در افسردگی دچار اختلال می شود.
در افسردگی عملکرد ناحیه آمیگدال منفی است.آمیگدال مسئول رفتار سیتز یا گریز است.در افسردگی آمیگدال بطور زیادی به نشانه های هیجانی منفی حساس می شود.بنظر می رسد که درمان با ضد افسردگی های موثر این بایاس آمیگدال را اصلاح کند.
در افسردگی ماژور ارتباطات بین نواحی پره فرونتال و آمیگدال در افسردگی دچار اختلال می شود.از طرفی اندازه هیپوکامپ که مرکز حافظه می باشد، کوچکتر می شود.
به عبارتی دیگر افسردگی ناشی از اختلال در شبکه های عصبی نواحی عالی مغز یعنی نواحی جلوی پیشانی است.
در باب علت افسردگی، نظریه اختلال در تعادل نوروترانسمیتری نیز مطرح است.که ناشی از اختلال در تعادل چند میانجی عصبی اصلی شامل سروتونین،نوراپی نفرین، گلوتامات و GABA است.
اختلال در محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) نیز علت دیگر افسردگی است.سیستم HPA سیستم اصلی پاسخ دهی به استرس در انسان است.
البته افسردگی به پاسخ دهی التهابی که بواسطه افزایش سیتوکاین ها ایجاد می شود نیز مرتبط است.
