درمان های جدید دوپامینی در اسکیزوفرنی

بازدیدها: ۶۵

اسکیزوفرنی با کمبودهای شناختی عمیق مشخص می شود که با داروهای موجود فعلی برطرف نمی شود. بسیاری از این نقایص شناختی شامل اختلال در عملکرد قشر جلوی پیشانی دورسولترال(dlPFC) است.

مغز بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی شواهدی از آتروفی دندریتیک سلول هرمی dlPFC ، کاهش احتمالی دوپامین قشر مغز (DA) و تغییرات احتمالی گیرنده های D1 R را نشان می دهد.

 برای دهه ها درک شده است که سطح بهینه DA برای عملکرد حافظه فعال درناحیه dlPFC مغز ضروری . D1 R در ستون فقرات دندریتیک در dlPFC پستانداران بزرگ متمرکز شده است ، جایی که تحریک آنها در برابر شلیک عصبی dlPFC و عملکرد شناختی در طی وظایف حافظه ، یک واکنش دوز U معکوس ایجاد می کند.

 تحقیقات در دانشگاه و صنعت داروسازی منجر به ایجاد آگونیست های انتخابی D1 شده است ، به عنوان مثال ، اولین آگونیست D1 کامل ، دی هیدرکسیدین ، ​​که در دوزهای پایین حافظه کاری را در میمون ها بهبود می بخشد.

 آزمایش دی هیدرکسیدین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلال اسکیزوتایپال آغاز شده است. نتایج اولیه دلگرم کننده است ، اما مطالعات توسط فارماکوکینتیک دارو محدود می شود.

این داده ها ، تلاش برای کشف و توسعه ترکیبات جدید یا جدید بهبود یافته ، از جمله آگونیست های D1 با فارماکوکینتیک بهتر ، لیگاندهای D1 انتخابی عملکردی و تعدیل کننده های آلوستریک D1 R مثبت را برانگیخته است. یک یا چند مورد از این روش ها باید بهینه سازی اثرات مفید تحریک D1R در dlPFC را فراهم کنند که می تواند به روش بالینی ترجمه شود.

داروی دی هیدرکسیدین (DAR-0100) یک آگونیست کامل نسبتاً انتخابی در گیرنده های D1 و D5 دوپامین است. این انتخاب از نظر گیرنده D2 تقریباً ۱۰ برابر انتخاب برای D1 و D5 دارد. اگرچه دی هیدرکسیدین میل خاصی به گیرنده D2 دارد ، اما دارای سیگنالینگ D2 انتخابی است ،  بنابراین توضیح می دهد که چرا فاقد ویژگی های رفتاری آگونیست D2 است.

دی هیدرکسیدین اثرات ضد پارکینسون چشمگیری را در مدل اولیه MPTP نشان داده است ،  و برای درمان بیماری پارکینسون مورد بررسی قرار گرفته است.

 در یک آزمایش بالینی اولیه ، دارو به صورت داخل وریدی تجویز شد و منجر به افت فشار خون شدیدی شد ، بنابراین استفاده گسترده از آن متوقف شد.

 هنگامی که مشخص شد دوزهای زیرپوستی کوچکتر بی خطر هستند ، این دارو دوباره زنده شد. این امر منجر به یک مطالعه مقدماتی در اسکیزوفرنی  و آزمایشات بالینی فعلی برای ارزیابی اثر آن در بهبود نقص حافظه شناختی و فعال در اسکیزوفرنی و اختلال اسکیزوتایپال شد.

Novel Dopamine Therapeutics for Cognitive Deficits in Schizophrenia

Arnsten, Amy F.T ; et al.

Biological psychiatry, 2017-01, Vol.81 (1), p.67-77